Vervolg fast track status
Caplacizumab is een bivalent anti-vWF Nanobody dat in 2009 de Status van Weesgeneesmiddel verkreeg in Europa en de Verenigde Staten. Caplacizumab blokkeert de interactie tussen ultra-grote vWF (UL-vWF) multimeren met de bloedplaatjes en heeft daardoor een onmiddellijk effect op de aggregatie van de bloedplaatjes en de resulterende vorming en accumulatie van kleine bloedklonters die ernstig bloedplaatjestekort en orgaan- en weefselschade veroorzaken in aTTP. Dit onmiddellijk effect heeft het potentieel om de patiënt te beschermen tegen de verschillende manifestaties van de ziekte, terwijl het onderliggende ziekteproces hersteld wordt.
De werkzaamheid en veiligheid van caplacizumab, bovenop de standaardbehandeling van PEX en immuunsuppressie, werden in een Fase II studie in 75 patiënten met aTTP geëvalueerd. Caplacizumab werd goed verdragen en het primair eindpunt van daling in tijd tot normalisatie van het aantal bloedplaatjes werd behaald (p=0,005). Behandeling met caplacizumab resulteerde in een verkorting met 39% van de tijd tot normalisatie van het aantal bloedplaatjes in vergelijking met placebo (d.w.z. een snellere ommekeer van trombocytopenie met als resultaat minder plasmaferese behandelingen)[1]. Bovendien werd er tijdens de behandeling met caplacizumab 71% minder herval van TTP vastgesteld in vergelijking met placebo[2]. Post-hoc analyses van de data van de Fase II TITAN studie werden uitgevoerd om het effect van caplacizumab op een samengesteld eindpunt van ernstige trombo-embolische complicaties en aTTP-gerelateerde mortaliteit te beoordelen, alsook het niet aanslaan van de standaardbehandeling. De resultaten tonen aan dat een veel lager percentage van patiënten behandeld met caplacizumab één of meerdere trombo-embolische voorvallen kreeg, of stierf, in vergelijking met placebo (11,4% versus 43,2%)2. Bovendien waren er in vergelijking met patiënten die placebo kregen, minder caplacizumab-behandelde patiënten waarbij de behandeling niet aansloeg (5,7% versus 21,6%)2, [3]. Er waren twee doden in de placebo groep en bij beide patiënten sloeg de standaardbehandeling niet aan. Er werden geen sterfgevallen gerapporteerd in de caplacizumab groep.
De gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde Fase III HERCULES studie (NCT02553317) zal de werkzaamheid en veiligheid van caplacizumab, bovenop de bestaande behandeling, in patiënten met aTTP evalueren. Het primair eindpunt is de tijd tot normalisatie van het aantal bloedplaatjes, een preventiemaatstaf om verdere microvasculaire trombose te voorkomen. Belangrijke secundaire eindpunten omvatten een samengesteld eindpunt bestaande uit TTP-gerelateerde mortaliteit, terugval van TTP en ernstige trombo-embolische voorvallen tijdens de behandelingsperiode, alsook het voorkomen van terugvallen van TTP gedurende de studie, het niet aanslaan van de behandeling, en het effect op biomarkers van orgaanschade. Resultaten van deze Fase III studie worden verwacht in de tweede helft van 2017 en deze resultaten zullen naar verwachting een indiening van de BLA in de VS in 2018 ondersteunen. In 2017 werd reeds een MAA ingediend bij het EMA voor goedkeuring van caplacizumab in aTTP[4]. Bij goedkeuring door de regelgevende instanties, zal caplacizumab het eerste geneesmiddel zijn specifiek aangewezen voor de behandeling van aTTP.
Een opvolgingstudie van drie jaar (NCT02878603) met patiënten die hebben deelgenomen aan de HERCULES studie boekt vooruitgang en zal de veiligheid op lange termijn en werkzaamheid van caplacizumab, en van herhaalde toediening van caplacizumab, verder evalueren, alsook de impact van aTTP op lange termijn karakteriseren.
Over aTTP
aTTP is een zeldzame, acute, levensbedreigende bloedstollingsziekte. De ziekte treedt plotseling op en wordt veroorzaakt door verminderde activiteit van het ADAMTS13 enzyme waardoor de UL-vWF multimeren niet meer worden gesplitst (vWF is een belangrijk eiwit betrokken in het bloedstollingsproces). Deze ULvWF multimeren binden spontaan met bloedplaatjes, wat resulteert in ernstige trombocytopenie (zeer laag aantal bloedplaatjes) en vorming van bloedklonters in de kleine bloedvaten doorheen het lichaam[5], hetgeen leidt tot ischemie en wijdverspreide orgaanschade[6].
Niettegenstaande de huidige standaardbehandeling van dagelijkse plasmaferese en immuunsuppressie, zijn aTTP episodes nog steeds geassocieerd met een sterftecijfer tot 20%, waarbij de meeste overlijdens binnen de 30 dagen na diagnose plaatsvinden[7]. Daarnaast lopen de patiënten een verhoogd risico op acute thrombo-embolische complicaties (bijv. beroerte, hartinfarct) en op een terugval van de ziekte. Bij sommige patiënten slaat de behandeling niet aan3, wat geassocieerd is met een lage kans op overleven na een acute episode van aTTP. Op lange termijn hebben de patiënten een verhoogd risico op hoge bloeddruk, ernstige depressie en vroegtijdige dood[8].