Onderzoek geneesmiddel zeldzame ziekte kan efficiënter en patiëntgerichter
12 december 2018
Nieuwe toepassing Bayesiaans gecombineerde N=1 trialmethode
Om te beoordelen of een geneesmiddel voor een zeldzame ziekte effect heeft, is grootschalig onderzoek met een gerandomiseerde klinische studie niet altijd meer nodig, zeggen onderzoekers van de afdeling Neurologie en Health Evidence van het Radboudumc. In een door ZonMw gesubsidieerde studie onderzochten zij de werking van het middel mexiletine bij patiënten met erfelijke spierstijfheid volgens de zogenaamde Bayesiaans gecombineerde N=1 trialmethode. Dit leverde al bij een kleine groep patiënten betrouwbaar bewijs voor de werking van het geneesmiddel, schrijven zij op 11 december in het wetenschappelijke toptijdschrift JAMA.
Onderzoek volgens een gerandomiseerde klinische studie op groepsniveau (Engels: RCT, voor Randomized Controlled Trial) wordt beschouwd als de beste bewijsvoering voor de werking van een geneesmiddel. Voordat een middel wordt geregistreerd door de overheid en vergoed door de zorgverzekeraars, is daarom een RCT met grote groepen patiënten vereist. Bij zeldzame ziektes is een RCT vaak niet mogelijk, omdat er te weinig patiënten zijn om een betrouwbare uitspraak te kunnen doen over het effect van het geneesmiddel. Acht procent van de bevolking heeft of krijgt een zeldzame ziekte.
Onderzoek naar zieke en ziekte
In een N=1 trial krijgt een enkele patiënt (‘de zieke’) gedurende afgebakende periodes herhaaldelijk zowel een placebo als een werkzaam geneesmiddel, totdat duidelijk is of het middel werkt. Het combineren van de resultaten van verschillende N=1 trials kan ook informatie op groepsniveau opleveren (‘de ziekte’), maar methoden om dit te doen ontbraken vooralsnog. Onderzoekers van de afdelingen Neurologie en Health Evidence van het Radboudumc zijn er nu in geslaagd om uitkomsten van verschillende N=1 trials betrouwbaar samen te voegen door gebruik te maken van Bayesiaanse statistiek. Hierbij wordt niet zoals gebruikelijk naar een significant verschil tussen placebo en werkzaam geneesmiddel gezocht, maar naar de kans dat het middel een merkbaar positief effect heeft bij die patiënt.”
Minder patiënten
De onderzoekers keken naar het effect van het middel mexiletine op spierstijfheid bij patiënten met de zeldzame spierziekte niet-dystrofe myotonie. Zij voerden hiervoor 27 afzonderlijke N=1 studies uit. Door deze onderzoeken Bayesiaans te combineren bleek dat het middel gemiddeld genomen de klachten doet afnemen van 6 naar 2,5 op een schaal van 10. Door samenwerking met onderzoekers van de universiteit van Rochester in de Verenigde Staten, konden de onderzoekers hun resultaten direct vergelijken met een eerder uitgevoerde internationale RCT. De resultaten bleken vergelijkbaar, maar bij de nieuwe N=1 trialopzet waren beduidend minder patiënten nodig (11 in plaats van 57).
Welkom alternatief
Volgens onderzoeker en neuroloog in opleiding Bas Stunnenberg is het combineren van N=1 trials met Bayesiaanse statistiek een welkom alternatief voor RCT’s in het leveren van bewijs voor de werking van een geneesmiddel bij chronische zeldzame ziekten: “Een RCT zegt namelijk minder over het effect van een middel bij de individuele patiënt. Het meten van groepseffecten is tot nu toe wel nodig voor de registratie en vergoeding van geneesmiddelen. We laten nu zien dat het combineren van N=1 trials vergelijkbare en betrouwbare uitspraken oplevert over de werking van een middel op groepsniveau, terwijl we tegelijkertijd veel beter kunnen bepalen wat de behandeling bij een individuele patiënt doet en wat de factoren zijn die een individueel behandelsucces bepalen.”
Bijdrage aan patiëntgerichte zorg
“Omdat de RCT nog steeds als de gouden standaard wordt beschouwd, is er een gevaar dat effectieve geneesmiddelen voor patiënten met een zeldzame ziekte niet geregistreerd en vergoed worden,” aldus Stunnenberg. “Bij Bayesiaanse gecombineerde N=1 trials heb je minder patiënten nodig om betrouwbare uitspraken te kunnen doen over een middel. Dit is een belangrijke stap in het onderzoek naar de werkzaamheid van behandelingen voor patiënten met zeldzame aandoeningen.”
Publicatie in JAMA: Stunnenberg BC, Raaphorst J, Groenewoud HM, et al. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients With Nondystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of-1 Trials. JAMA. 2018;320(22):2344–2353. doi:10.1001/jama.2018.18020