@Zuiderbuur
De ‘dose-escalation study’ met ABT-494 is een belangrijke horde die moet worden genomen: een dosis vinden die significante werkzaamheid laat zien, met aanvaardbare bijwerkingen. Voor dit allereerste onderzoek bij de mens kiest AbbVie er gebruikelijkerwijs voor om een beperkt aantal doses in te zetten in de range ‘low, mid-low, high-low en high’. Hoeveel geneesmiddel er in de afzonderlijke doseereenheden zit, weten we niet. Dat doet er overigens ook niet toe: ondanks alle kennis opgedaan in de pre-klinische fase, onder meer op het gebied van de farmacodynamica, blijft doseren (in gewichtseenheden) in dit prille stadium een gok(je).
De neiging bestaat om hoge doseringen in zo’n startonderzoek te vermijden. Stigmatisering ligt op de loer. Analisten, concurrenten, speculanten en aandeelhouders kijken mee.
Men kiest gemakkelijk voor een reeks doses waarvan soms later blijkt dat bijvoorbeeld alleen de allerhoogste dosis effect heeft. De ‘overall response rate’ komt dan laag uit. Daar slaat m.i. de enigszins speculatieve opmerking van de analist op. Hij laat echter na om een en ander te verduidelijken.
De ‘dose escalation study’ met filgotinib omvatte destijds een range (voor orale toediening) van 10 tot 200 mg per dag. Doseringen lager dan 50 mg per dag zijn, zoals we nu weten, afgevallen. Uit de nu bekende gegevens kun je desondanks opmaken dat de therapeutische breedte van deze JAK1-remmer relatief groot is (50 mg tot en met 200 mg, zijnde een factor 4), mede gezien en in samenhang met de eenmaal daagse dosering (die voor een hoge bloedspiegel zorgt in vergelijking met een, over de dag/etmaal gespreide dosering).
Misschien heeft ABT-494 dezelfde therapeutische breedte, misschien ook niet. Dus ook al weet je de bovengrens (daar waar de bijwerkingen nog net niet onacceptabel worden), het kan zijn dat de lagere doseringen geen adequate werkzaamheid vertonen. De overall score is dan matig tot slecht. (Beperkte) kennis van een andere JAK-remmer, bijvoorbeeld die van Galapagos, kan dat niet voorkomen. Sterker, moleculen die nauw verwant of zelfs identiek zijn (maar wel elkaars stereo-isomeren), kunnen grote verschillen in werkzaamheid of toxiciteit vertonen. Dat is niet te voorzien bij de huidige kennis van de wetenschap. Trial and error dus.
Bloedanalyses die het farmacokinetische en –dynamische profiel van ABT-494 bij een kleine groep gezonde vrijwilligers laten zien, zijn van zéér betrekkelijke, informatieve waarde ten aanzien van ‘benefit risk balance’ bij een grote groep patiënten van (oneerbiedig gezegd) allerlei pluimage. De stap van lab naar kliniek blijft erg groot, met tal van onverwachte resultaten. Deze wetmatigheid geldt evenzeer voor grote gerenommeerde bedrijven als voor kleine biotechs. Dat is wel zo eerlijk.
Rekyus