In oktober 2018 startte Celyad een samenwerking met Horizon om de SMARTvector shRNA-technologie te gebruiken als een T-cel engineeringstrategie om GVHD te beperken bij patiënten behandeld met allogene CAR T-cellen. Het uitschakelen van genen met behulp van shRNA is nu Celyad's primaire T-cel engineering-strategie geworden.
De nieuwe CAR T-celtherapieën van Celyad zijn in preklinische ontwikkeling. Ze gebruiken shRNA-sequenties om het endogene gen te targeten dat codeert voor CD3? van volledige lengte, een co-stimulerend molecuul dat essentieel is voor de TCR-functie. Er zijn onderzoeken gaande naar de werkzaamheid van deze aanpak, maar preklinische onderzoeken, die nog niet door vakgenoten zijn beoordeeld en gepubliceerd, zijn veelbelovend. 4
In CYAD-101, de eerste allogene CAR T-celtherapie van het bedrijf die wordt onderzocht op solide tumoren, worden TCR's geïnactiveerd met behulp van remmende peptiden. Deze aanpak wordt getest in een fase I-studie voor recidiverende / refractaire uitgezaaide colorectale kanker, gelijktijdig met FOLOX-chemotherapie. Tot dusver zijn er geen gevallen van GVHD gemeld. 2
Celyad's CYAD-02, een door shRNA gemodificeerde CAR T-celtherapie, maakt gebruik van SMARTvector shRNA-technologie. CYAD-02 is onlangs door de FDA goedgekeurd als IND, met een fase I-studie gepland voor begin 2020. De studie zal de veiligheid en werkzaamheid van CYAD-02 beoordelen in een dosis-escalatiestudie, met een preconditionerende chemotherapie bij patiënten met recidiverende / refractaire acute myeloïde leukemie of myelodysplastische syndromen.
Toekomstperspectieven
Enkele van de belangrijkste problemen die het gebruik van allogene CAR T-cellen, zoals GVHD, beperken, kunnen worden aangepakt met behulp van genmodulatietechnologieën zoals shRNA-uitschakeling. De vooruitzichten voor deze aanpak zijn veelbelovend. Bijbehorende off-target effecten zijn goed gekarakteriseerd en kunnen worden beperkt door het gebruik van microRNA. Tot dusver vormden ze geen belemmering voor goedkeuring door regelgevende instanties. De volledige aard van off-target effecten geassocieerd met gen-knockout wordt nog steeds vastgesteld, waardoor de reguleringsroute voor goedkeuring complexer wordt. Zo zou shRNA ervoor kunnen zorgen dat veiligere en effectievere CAR T-celtherapieën sneller de therapeutische pijplijn, en mogelijk de kliniek, binnenkomen.
Ervoor zorgen dat CAR T-cellen lang genoeg in het lichaam blijven om een ??therapeutisch effect te bereiken, en het voorkomen van resistentie tegen CAR T-celtherapieën zijn slechts enkele van de problemen waarmee het veld wordt geconfronteerd. Het produceren van autologe CAR T-cellen blijft een uitdaging, aangezien de T-cellen van sommige patiënten simpelweg niet geschikt zijn voor het beoogde doel. Het gebruik van een kant-en-klare allogene CAR T-celtherapeut zou kunnen helpen, maar de problemen van GVHD kunnen niet worden genegeerd.
Een allogene oplossing zou mogelijk kunnen zijn met oudere technologieën die de zorgen rond off-target effecten die door genbewerking zijn geïntroduceerd, omzeilen. De race is echter nog steeds gaande in het vinden van cellulaire oplossingen die therapeutische werkzaamheid kunnen leveren in een kant-en-klaar formaat. We zijn nog maar in de eerste iteraties van deze veelbelovende vooruitgang, en gegevens van klinische proeven alleen zullen succesvolle routes naar de kliniek bepalen voor de snel evoluerende benaderingen die worden gebruikt