Thanks Speedbul.
Celtherapie-ontwikkelaar Celyad Oncology gebruikt short-hairpin RNA (shRNA) om T-cellen te creëren die kunnen worden gebruikt als een ‘off-the-shelf’ allogene therapie voor kankerpatiënten. Ze gebruiken de technologie ook om T-cellen langer te laten overleven bij patiënten.
shRNA is een kunstmatig RNA-molecuul met een kleine wending die genexpressie tot zwijgen brengt door boodschapper-RNA te neutraliseren. Volgens David Gilham, PhD, CSO van Celyad Oncology, gebruiken ze deze gevestigde technologie om shRNA te introduceren naast de therapeutische transgenen die worden gebruikt in bestaande CAR-T-therapieën.
De alles-in-één vectorbenadering van Celyad Oncology voor CAR-T-therapieën.
"We kunnen alle elementen die we willen introduceren via shRNA en een enkele genetische modificatie", legt hij uit. "Dit houdt de productiekosten en therapieën zo laag mogelijk."
Het bedrijf gebruikt een polymerase II-promotor om shRNA tot expressie te brengen. Deze promotor stuurt ook therapeutische transgenen aan, wat betekent dat shRNA kan worden toegevoegd aan dezelfde regel van genetische code als een transgene gen-bewerking. Bovendien is volgens Gilham de hoeveelheid shRNA-productie beter beheersbaar dan met een traditionele polymerase III-promotor.
"De meeste mensen die aan shRNA werken, gebruiken het oudere PolIII-promotorsysteem, dus ze hebben problemen met de stabiliteit van expressie, overexpressie en toxiciteit", zegt hij. Met PolII-promotor is "de expressie van shRNA meer gecontroleerd - dat is een belangrijke aanpassing.
Het gebruik van shRNA is ook eenvoudiger dan het bewerken van genen voor productie. Volgens Gilham zijn er geen meerdere genbewerkingen nodig om de activiteit van meerdere genen te wijzigen. U kunt meerdere shRNA's in een enkele regel genetische code introduceren.
"We hebben goedkeuring van de FDA voor het gebruik van slechts één shRNA, maar het opwindende voor mij is dat je in de toekomst meerdere shRNA tot expressie kunt brengen en mogelijk elk gen kunt uitschakelen dat je maar wilt", zegt hij. In preklinische studies heeft het bedrijf tot vier verschillende shRNA's uit dezelfde gen-bewerking tot expressie gebracht.
Het bedrijf is momenteel bezig met Fase I-proeven met een allogeen CAR-T-product, dat shRNA gebruikt om de T-celreceptor (TCR) in T-cellen te onderdrukken. Ze hopen dat deze TCR-onderdrukking het mogelijk zal maken dat donor-T-cellen "kant-en-klaar" bij patiënten kunnen worden gebruikt.
Ook is in fase I-onderzoeken een autologe CAR-T-therapie. Hier worden T-cellen van patiënten gemodificeerd met shRNA om de expressie van specifieke CAR T-liganden van het celoppervlak te verminderen, waardoor ze langer in het lichaam kunnen overleven.