Figuur 1geeft de pathofysiologie van de HAE-route weer. Veel HAE-pathway-gebaseerde behandelingen zijn nu beschikbaar en zijn de afgelopen tien jaar de voorkeursbehandelingen geworden, terwijl voorheen populaire therapieën, zoals androgenen, uit de gratie zijn geraakt (Figuur 2). 8 Directe vervanging van natuurlijk voorkomend C1INH door van plasma afgeleid C1INH (hierna C1INH genoemd) of recombinant C1INH heeft invloed op meerdere doelen binnen de HAE-route (Figuur 1). 6 , 9 , 10 Andere op HAE-route gebaseerde behandelingen zijn specifiek gericht op plasmakallikreïne of bradykinine. 7 Voor de behandeling van acute aanvallen wordt aanbevolen dat alle patiënten met HAE niet alleen een on-demand behandeling voor twee aanvallen krijgen, maar ook hun on-demand behandeling, wat die ook moge zijn, te allen tijde dragen. 11 Naast het hebben van geschikte on-demand medicatie voor acute aanvallen, is er een consensus dat langetermijnprofylaxe (LTP) moet worden overwogen voor het verminderen van risico's en het voorkomen van toekomstige episodes. 12 Voor veel patiënten kan een uitgebreide behandeling van HAE dus bestaan uit on-demand noodmedicatie en LTP. Van belang is dat voor patiënten met een verhoogd risico op HAE-aanvallen geassocieerd met bekende triggers (bijv. invasieve tandheelkundige, medische of chirurgische procedures en/of stressvolle levensgebeurtenissen), kortetermijnprofylaxe (STP) met een enkele dosis C1INH ( 1–12 uur voorafgaand aan de stressor) of een korte kuur met anabole steroïden (begonnen 5–7 dagen voor de gebeurtenis en voortgezet gedurende 2–5 dagen erna) kan geschikt zijn 13 ; de huidige beoordeling is echter gericht op LTP.
FIGUUR 1
Werkingsmechanismen voor therapieën die worden gebruikt bij LTP van HAE. 6 , 7 Werkingsmechanismen voor therapeutische middelen bij de behandeling of preventie van HAE. Meerdere routes zijn in staat tot complementactivering en het genereren van ontstekingsmediatoren, waaronder complement ...
FIGUUR 2
Langdurige HAE-profylaxe en medicijnen waarvan wordt gerapporteerd dat ze "meest frequent" worden gebruikt. 8 Percentage artsen dat melding maakt van HAE LTP en medicijnen die 'het meest worden gebruikt'. In de afgelopen tien jaar is het gebruik van padspecifieke ...
Deze verhalende review biedt een overzicht van bijgewerkte richtlijnaanbevelingen die specifiek zijn voor LTP van HAE en bespreekt farmacologische managementopties, met een focus op C1INH, aangezien het wordt aanbevolen als eerstelijnsbehandeling bij kinderen, volwassenen en gespecialiseerde populaties. Daarnaast zullen klinische praktijkoverwegingen met betrekking tot LTP worden gedeeld.
2. HET HAE-PATHWAY VOOR LTP VAN HAE . RICHTEN
2.1. Bradykinine-remming
Er zijn geen op de route gebaseerde producten die zijn gericht op bradykinine, goedgekeurd voor LTP. De bradykinine B2-receptorantagonist, icatibant, is alleen geïndiceerd voor de behandeling van acute HAE. 14
2.2. C1INH-vervanging
C1INH is al meer dan 40 jaar in Europa verkrijgbaar, 15 en intraveneuze (IV) formuleringen van C1INH, BERINERT ® (CSL Behring, LLC) en CINRYZE ® (Shire ViroPharma Biologics, Inc.) werden meer dan tien jaar geleden in de VS goedgekeurd voor acute behandeling van HAE-aanvallen (BERINERT) en routinematige profylaxe (CINRYZE) bij patiënten met HAE. 16 , 17 , 18 Een recombinant IV C1INH-formulering (RUCONEST ® ; Pharming Healthcare, Inc.) is ook goedgekeurd voor behandeling op aanvraag. 19
De werkzaamheid van C1INH(IV) (Shire ViroPharma Biologics, Inc.) voor LTP werd aangetoond in een 24 weken durende cross-over studie ( NCT01005888 ) van patiënten met HAE die =2 aanvallen/maand ervoeren. 20 De aanvalsfrequentie was met ongeveer 50% verminderd met C1INH(IV) 1000 E elke 3-4 dagen in vergelijking met placebo (12,7 versus 6,3 aanvallen per maand; gemiddeld verschil in aanvalspercentages 6,47 aanvallen/maand; 95% BI, 4,21– 8,73; p < 0,001). In een daaropvolgende open-label studie met patiënten uit de oorspronkelijke 24 weken durende cross-over studie, werd de werkzaamheid van C1INH(IV) aangetoond over een langere periode (mediane duur van ~35 weken, variërend van >24-72 weken). ). 21 Deelnemers aan de langetermijnstudie ondervonden een vermindering van >90% in HAE-aanvallen, van een mediaan van 3 aanvallen per maand bij screening tot 0,19 aanvallen per maand terwijl ze C1INH(IV) voor LTP gebruikten, en er werden geen noemenswaardige veiligheidsproblemen geassocieerd met de behandeling. C1INH(IV)-doses tot 2500 E (niet meer dan 100 E/kg) elke 3 of 4 dagen kunnen worden overwogen op basis van de individuele respons van de patiënt 17 (bijv. voor patiënten die doorbraakaanvallen ervaren met de dosis van 1000 E). LTP-labeling voor C1INH(IV) is uitgebreid van volwassenen naar patiënten van = 6 jaar. 17 , 18
Een subcutane (SC) formulering van C1INH, HAEGARDA ® (CSL Behring, Marburg, Duitsland), gelabeld als Berinert 3000 in de EU, werd vervolgens goedgekeurd voor de routinematige preventie van HAE-aanvallen, aanvankelijk bij adolescenten en volwassenen 22 (EU-etikettering blijft alleen voor "adolescenten" en volwassenen zijn 23 ) en meer recentelijk uitgebreid tot patiënten van = 6 jaar in de Verenigde Staten. 24
Het cruciale 16 weken durende COMPACT fase drie-onderzoek ( NCT01912456 ) beoordeelde de C1INH(SC)-formulering voor LTP bij patiënten van =12 jaar die HAE type 1 of 2 hadden en =2 aanvallen/maand ervoeren. 25 Patiënten gerandomiseerd naar de C1INH(SC) 60 IE/kg tweewekelijkse groep hadden een significant lager aantal HAE-aanvallen/maand vergeleken met degenen die waren gerandomiseerd naar de placebogroep (gemiddelde [95% betrouwbaarheidsinterval]: 0,52 [0,00-1,04] vs. 4,03 [3,51-4,55]; p <0,001). De meerderheid (90%) van de patiënten in de C1INH(SC) 60 IE/kg-groep had een = 50% vermindering van HAE-aanvallen. Een vooraf gespecificeerde post-hocanalyse van COMPACT vond het begin van aanvalspreventie binnen 2 weken na het starten van C1INH(SC). 26 Een andere post-hoc analyse van de COMPACT die gericht was op vooraf gespecificeerde verkennende parameters voor kwaliteit van leven (HRQoL) vond dat C1INH(SC) angst, arbeidsproductiviteit en verminderde activiteit verbeterde in vergelijking met on-demand behandeling. 27
In de open-label verlenging van COMPACT ( NCT02316353 ) op lange termijn, vertoonde C1INH(SC) een aanhoudende vermindering van HAE-aanvallen, symptomen en de noodzaak van noodmedicatie zonder dat er veiligheidsproblemen ontstonden gedurende een mediane duur van 52,6 weken. De groep C1INH(SC) 60 IE/kg tweemaal per week had een mediane tijd-genormaliseerde aanvalsfrequentie van 1 HAE-aanval per jaar. 28 Gezien de COMPACT HRQoL-analysebevindingen van verbeterde angst en verhoogde arbeidsproductiviteit, samen met de open-label uitbreidingsbevindingen van een veilig en aanhoudend effect, kan LTP met C1INH(SC) patiënten in staat stellen vrij te worden van HAE-ziektesymptomen en hen in staat te stellen een actieve en productieve levensstijl terugkrijgen. 27 , 28