Galapagos 2015: de inhoudelijke discussie

1. [verwijderd] 18 september 2016 16:50

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   quote:

   pe26 schreef op 18 september 2016 16:02:

   [...]
   
   De grote voorziene winst op basis van peaksales Filgotinib gedeeld door lage uitstaande aandelen Galapagos geeft een waardering in toekomst waar velen nu nog geen rekening mee houden, terwijl het scenario van +€10 miljard marktwaarde (uitgesproken door management), over +/- 2 jaar zeer reëel is.
   
   

   Kleine toevoeging aan de wederom goede post:
   
   1) De 10 miljard is uitgesproken om Gilead duidelijk te maken dat Gala in 2015 niet (althans niet voor een prikkie) te koop was. Of dat dollars of euro's waren is niet gemeld, want dat deed er toch niet toe.
   2) De ambitie van Gala in de komende jaren gaat veel verder dan 10 miljard, hetgeen gelet op de gememoreerde mogelijk peaksales en de daaraan verbonden rechten niet verwonderlijk is. Of het lukt weet je niet, maar de ambitie is er zeker en de kans dat het lukt ook.
   3) 10 miljard bedrijfswaarde in +-2 jaar? Dat zou leuk zijn (en getuige van stevige emissies), maar ik houd rekening met langere termijnen, biotechbeleggen is immers een oefening in geduld. (Geen bezwaar als dat geduld mooi beloond wordt. )
2. Staycalm 19 september 2016 08:52

   auteur info

   • Staycalm

     Lid sinds: 23 mrt 2015

     Laatste bezoek: 01 dec 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 389

     Gegeven: 118

   •    Aantal posts: 1.027

   quote:

   pe26 schreef op 18 september 2016 16:02:

   [...]
   
   T.z.t. een dergelijke waardering delen door 60-70 miljoen aandelen is koers van +€142-€166 (excl. overnamepremie).
   
   Daar ga ik voor.
   
   

   Een ander scenario, dat mijn voorkeur zou hebben, is dat ze zo min mogelijk verwateren in aandelen. Investeer zo veel mogelijk in de ontwikkeling en uitbouw van de bestaande pijplijn en laat het overige cashgeld maar in kas zitten. De risico's die een overname met zich meebrengen hebben we niet, cash is king in biotechland en heeft een stuttende werking onder de beurskoers. Gezien de reeds aanwezige pijplijn en de ambitie om elke paar jaar nieuwe medicijnen te ontdekken is er al voldoende perspectief op een hoge waardering op termijn.
   
   
3. MtBaker 19 september 2016 08:59

   auteur info

   • MtBaker

     Lid sinds: 22 dec 2006

     Laatste bezoek: 20 jan 2026

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 658

     Gegeven: 1565

   •    Aantal posts: 7.819

   quote:

   Staycalm schreef op 19 september 2016 08:52:

   [...]
   
   Een ander scenario, dat mijn voorkeur zou hebben, is dat ze zo min mogelijk verwateren in aandelen. Investeer zo veel mogelijk in de ontwikkeling en uitbouw van de bestaande pijplijn en laat het overige cashgeld maar in kas zitten. De risico's die een overname met zich meebrengen hebben we niet, cash is king in biotechland en heeft een stuttende werking onder de beurskoers. Gezien de reeds aanwezige pijplijn en de ambitie om elke paar jaar nieuwe medicijnen te ontdekken is er al voldoende perspectief op een hoge waardering op termijn.
   
   

   Niet zo mee eens die miljard eurootjes vormt geen rem als je fil + inschat.
   Integendeel dat is je bonus.
4. Opop 19 september 2016 23:47

   auteur info

   • Opop

     Lid sinds: 21 feb 2016

     Laatste bezoek: 20 jan 2026

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 863

     Gegeven: 891

   •    Aantal posts: 553

   De bron kan ik niet melden, maar die is er vanavond per toeval bij mij wel en ik vertrouw op het Privacy Statement van IEX: waarschijnlijk heeft Gilead indirect de afgelopen dagen groots ingeslagen. Ondanks de stand still, waar we niet alles van weten. Ik denk buiten medeweten van het GLPG management om. Dat verklaart mede het mega volume met één rechte lijn omhoog, net zoals de koers. Niet vaak eerder gezien op deze wijze zonder persbericht. Het spel is op de wagen, dus doe je voordeel ermee. Ik zit al sinds 2012 stapsgewijs volgeladen met aandelen GLPG. Veel van het (inhoudelijke) forum geleerd, nooit actief bijgedragen. Deze als mijn dank, m.n. voor pe26, aston.martin, Reykus, NielsjeB (wat ben jij altijd snel), grapesharvester, avantiavanti, maxen en diegene die ik vergeten ben. Ik verdwijn weer van het forum na mijn 4e bericht sinds kort. Het ga jullie goed. En beagle06: bedankt voor alles, je hebt gelijk, het is goud en de patiënten zijn beter af.
5. aston.martin 20 september 2016 00:45

   auteur info

   • aston.martin

     Lid sinds: 15 jun 2005

     Laatste bezoek: 20 jan 2026

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2147

     Gegeven: 728

   •    Aantal posts: 2.047

   quote:

   SJURVM schreef op 8 april 2016 21:12:

   Maybe it is better to follow this discussion on this forum. I have therefore copied and paste the comment below. Maybe I am a little surprised at the lack of reaction on this one. Other forum comment it is "positif" but seemingly nothing else. I find that strange insofar as this could really help the immune reaction in people. From what I read it is geared on inflammatory diseases (which is after all a large market, no?)
   
   quote:
   
   aston.martin schreef op 8 apr 2016 om 09:57:
   
   [...]
   
   Als de indicatie waartegen MOR106 ingezet zal worden nog niet gekend is, dan is het moeilijk een waarde te bepalen, niet?
   
   Touché!
   
   MorphoSys and Galapagos have advanced a joint development program into preclinical development stage. The Ylanthia antibody MOR106 will be developed in inflammatory diseases.
   
   www.morphosys.com/media-investors/med...
   
   I suppose this is too large a market to put a price on and indeed we do not know what they are specifically targeting.
   I understood (wrongly maybe) that MOR106 was going to be a "vehicle" (for lack of a better word) to stimulate the immune system in general of patients.
   
   

   Ondertussen weten we toch al iets meer over MOR106. Dit antilichaam behoort namelijk tot de Immunoglobulinen G (Ig G1). Dit zijn de antilichamen die het meest voorkomen in het bloed en die het lichaam moeten beschermen tegen infecties. Ze doen dit door een binding aan te gaan met virusdeeltjes, bacteriën of fungi (schimmels).
   
   We zien inderdaad op slide 7 dat er bij "area" de afkorting "inf" staat, wat er dus op wijst dat het over infecties gaat.
   Zou het kunnen dat het hier over een nieuwe molecule gaat in de strijd tegen een Hepatitis B infectie? We weten namelijk sinds kort dat Hepatitis B tot de R&D focus van Galapagos behoort.
   
   Slide 7 in de presentatie van september:
   Area: INF - MOR106: fase 1 - partner Morphosys
   
   
   
6. [verwijderd] 20 september 2016 08:01

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   @aston.martin
   
   Volgens informatie waar ik over beschik (http://labiotech.eu/two-of-the-biggest-biotechs-launch-antibody-program-together/) zou het – eigenlijk best verrassend – om ‘inflammatory diseases’ gaan. Foutje van de auteur, of heeft iemand tijdens BIO Europe zijn mond voorbij gepraat…?
   
   Hieronder de kop van het artikel.
   
   MorphoSys (Germany) and Galapagos (Belgium) have announced a new joint program to conduct a phase I trial for a first-in-class antibody, MOR106, that could be used to treat inflammatory diseases.
   
   Als de informatie klopt, zou het kunnen betekenen dat Galapagos ergens gedurende de rit besloten heeft, dat (gedeelde rechten op?) een anti-RA monoklonaal antilichaam een nuttige aanvulling zou(den) zijn op filgotinib. Niet zo'n vreemde gedachte...
   
7. aston.martin 20 september 2016 09:02

   auteur info

   • aston.martin

     Lid sinds: 15 jun 2005

     Laatste bezoek: 20 jan 2026

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2147

     Gegeven: 728

   •    Aantal posts: 2.047

   quote:

   Rekyus schreef op 20 september 2016 08:01:

   @aston.martin
   
   Volgens informatie waar ik over beschik (http://labiotech.eu/two-of-the-biggest-biotechs-launch-antibody-program-together/) zou het – eigenlijk best verrassend – om ‘inflammatory diseases’ gaan. Foutje van de auteur, of heeft iemand tijdens BIO Europe zijn mond voorbij gepraat…?
   
   Hieronder de kop van het artikel.
   
   MorphoSys (Germany) and Galapagos (Belgium) have announced a new joint program to conduct a phase I trial for a first-in-class antibody, MOR106, that could be used to treat inflammatory diseases.
   
   Als de informatie klopt, zou het kunnen betekenen dat Galapagos ergens gedurende de rit besloten heeft, dat (gedeelde rechten op?) een anti-RA monoklonaal antilichaam een nuttige aanvulling zou(den) zijn op filgotinib. Niet zo'n vreemde gedachte...
   
   

   @Rekyus. Bedankt voor de respons.
   
   Ondertussen had ik ook nog wat verder opzoekwerk verricht.
   
   Het blijkt om een antilichaam te gaan dat bindt met Il-17c met mogelijke toepassingen in auto-immuunziekten en bacteriële infecties.
   Meer specifiek wordt psoriasis genoemd als mogelijke indicatie.
   De mogelijkheid van anti-bacteriële behandeling valt ook niet uit te sluiten. Hepatitis daarentegen heeft er bij nader inzien niets mee te maken.
   
   patentscope.wipo.int/search/en/WO2016...
   
   www.sciencedirect.com/science/article...
   
   
8. twinkletown 20 september 2016 10:12

   auteur info

   • twinkletown

     Lid sinds: 28 okt 2005

     Laatste bezoek: 20 jan 2026

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 523

     Gegeven: 1048

   •    Aantal posts: 2.366

   quote:

   Martin Fox schreef op 19 september 2016 23:47:

   De bron kan ik niet melden, maar die is er vanavond per toeval bij mij wel en ik vertrouw op het Privacy Statement van IEX: waarschijnlijk heeft Gilead indirect de afgelopen dagen groots ingeslagen. Ondanks de stand still, waar we niet alles van weten. Ik denk buiten medeweten van het GLPG management om. Dat verklaart mede het mega volume met één rechte lijn omhoog, net zoals de koers. Niet vaak eerder gezien op deze wijze zonder persbericht. Het spel is op de wagen, dus doe je voordeel ermee. Ik zit al sinds 2012 stapsgewijs volgeladen met aandelen GLPG. Veel van het (inhoudelijke) forum geleerd, nooit actief bijgedragen. Deze als mijn dank, m.n. voor pe26, aston.martin, Reykus, NielsjeB (wat ben jij altijd snel), grapesharvester, avantiavanti, maxen en diegene die ik vergeten ben. Ik verdwijn weer van het forum na mijn 4e bericht sinds kort. Het ga jullie goed. En beagle06: bedankt voor alles, je hebt gelijk, het is goud en de patiënten zijn beter af.
   

   Een aannemelijk verhaal maar hoe geloofwaardig is jouw bron?
9. MtBaker 20 september 2016 10:26

   auteur info

   • MtBaker

     Lid sinds: 22 dec 2006

     Laatste bezoek: 20 jan 2026

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 658

     Gegeven: 1565

   •    Aantal posts: 7.819

   Fox eats chicken. Ik zie maar 1 post als ik op je naam klik
10. Fredk 20 september 2016 12:15

    auteur info

    • Fredk

      Lid sinds: 04 apr 2015

      Laatste bezoek: 07 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 44

      Gegeven: 3689

    •    Aantal posts: 271

    quote:

    MtBaker schreef op 20 september 2016 10:26:

    Fox eats chicken. Ik zie maar 1 post als ik op je naam klik
    

    Dit is het inhoudelijke draadje .....
12. pardon 20 september 2016 18:47

    auteur info

    • pardon

      Lid sinds: 19 jan 2004

      Laatste bezoek: 12 sep 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 1387

      Gegeven: 2812

    •    Aantal posts: 16.824

    
    Vijf verklaringen voor sterke koerswinst Galapagos
    De koers van biotechbedrijf Galapagos60,22+2,73%+1,60 is dinsdag verder gestegen, met bijna drie procent, tot het hoogste slotniveau ooit: €60,27. Maandag was het aandeel al bijna 9% in waarde gestegen tot een slotkoers van €58,62. Een week geleden noteerde het aandeel nog rond de €48. Opvallend genoeg ontbreekt een eenduidige oorzaak achter de sterkte koersstijging. Een veelheid aan mogelijke verklaringen doen de ronde. Dit zijn er vijf.
    1)
    Een rol speelt in ieder geval dat topman Onno van de Stolpe en andere bestuursleden afgelopen week in Europa en de Verenigde Staten presentaties hebben gegeven aan beleggers, zoals ze wel vaker doen. Maar dit keer zijn beleggers kennelijk meer dan anders onder de indruk geraakt van het toekomstperspectief voor Galapagos. Het Nederlands-Belgische biotechbedrijf heeft veel geld in kas en heeft een lucratieve samenwerking met het Amerikaanse biotechedrijf Gilead. De twee bedrijven trekken samen op bij de ontwikkeling van het kandidaatsmedicijn filgotinib tegen reuma.
    2)
    Beleggers geloven dat filgotinib ook effectief kan zijn bij de behandeling van de Ziekte van Crohn, een chronische ontsteking van het maag-darmkanaal. Het perspectief voor Galapagos is verbeterd nadat het grote Amerikaanse biotechbedrijf Celgene vorige week een enigszins vaag persbericht publiceerde over zijn kandidaatsmedicijn tegen de Ziekte van Crohn. Celgene had in 2014 zeer veel geld betaald om de rechten op dit middel te verwerven. Na publicatie van het bericht van Celgene op maandag 12 september kreeg de koers van het bedrijf een stevige klap.
    Galapagos is vergevorderd met zijn eigen onderzoek naar de Ziekte van Crohn. De onderneming presenteert later deze maand nieuwe data van dit lopende onderzoek waarbij patiënten zijn behandeld met filgotinib.
    3)
    Van invloed op de Galapagos-koers kan ook nog een bericht van het Amerikaanse Vertex zijn, zo vermoedt een woordvoerder van Galapagos. Onlangs bleek een tweevoudige combinatietherapie tegen taaislijmziekte van Vertex minder succesvol dan gehoopt, wat de koers van het bedrijf flink drukte. De tegenvaller bij de tweevoudige therapie kan de kansen verbeteren voor Galapagos, dat een drievoudige combinatietherapie voor deze zeldzame aandoening ontwikkelt. Het Nederlands-Belgische bedrijf presenteert volgende maand nieuwe resultaten van zijn eigen onderzoek naar een combinatietherapie.
    4)
    
    Onderzoek in het lab van Galapagos in Mechelen.
    Beleggers speculeren opnieuw op een overnamebod op Galapagos. Fondsbeheerder Patrick Krol van Aescap 2.0 - een beleggingsfonds dat zich toelegt op biotechaandelen - denkt bijvoorbeeld dat Gilead mogelijk aandelen aan het bijkopen is. De Amerikaanse partner van Galapagos heeft weliswaar beloofd voorlopig geen overnamebod te doen op Galapagos, maar heeft nog wel ruimte om zijn aandelenbelang in het bedrijf uit te breiden. Naast Gilead zouden ook andere grote biofarmaceutische bedrijven interesse kunnen hebben in een overname van Galapagos.
    5)
    Een andere fondsbeheerder, Mark Leenards, zoekt de verklaring voor de koersstijging eerder in technische analyse. ‘Vijftig euro was de afgelopen maanden een serieuze weerstand geworden. Nu die grens is gebroken, lift het aandeel mee op overnameberichten en -geruchten in de biotechsector’. Leenards is fondsbeheerder van Healthy Assets, een Nederlands beleggingsfonds dat zich ook op biotechaandelen concentreert. Hij denkt dat het aandeel op korte termijn kan doorstijgen naar €70.
13. NielsjeB 20 september 2016 19:02

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 20 jan 2026

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3412

      Gegeven: 14650

    •    Aantal posts: 4.799

    quote:

    Rekyus schreef op 20 september 2016 08:01:

    @aston.martin
    
    Volgens informatie waar ik over beschik (http://labiotech.eu/two-of-the-biggest-biotechs-launch-antibody-program-together/) zou het – eigenlijk best verrassend – om ‘inflammatory diseases’ gaan. Foutje van de auteur, of heeft iemand tijdens BIO Europe zijn mond voorbij gepraat…?
    
    Hieronder de kop van het artikel.
    
    MorphoSys (Germany) and Galapagos (Belgium) have announced a new joint program to conduct a phase I trial for a first-in-class antibody, MOR106, that could be used to treat inflammatory diseases.
    
    Als de informatie klopt, zou het kunnen betekenen dat Galapagos ergens gedurende de rit besloten heeft, dat (gedeelde rechten op?) een anti-RA monoklonaal antilichaam een nuttige aanvulling zou(den) zijn op filgotinib. Niet zo'n vreemde gedachte...
    

    Dit is toch al sinds het PB van Galapagos bekend?
    
    www.glpg.com/docs/view/57066c8e2ccc3-en
14. pardon 20 september 2016 20:19

    auteur info

    • pardon

      Lid sinds: 19 jan 2004

      Laatste bezoek: 12 sep 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 1387

      Gegeven: 2812

    •    Aantal posts: 16.824

    Staatssecretaris Wiebes van Financiën ziet mogelijkheden om de omstreden methode voor het heffen van belasting op opbrengsten uit spaargeld, beleggingen en ander vermogen te veranderen. Dat schrijft hij in een brief aan de Tweede Kamer. Daarin beschrijft hij drie mogelijke methoden voor de heffing in box 3.
    
    Op dit moment betalen spaarders en beleggers 30 procent over een verondersteld jaarlijks rendement van 4 procent. Op dat fictieve rendement is veel kritiek; veel Nederlanders vinden het niet eerlijk. Zo haalden veel beleggers en spaarders een veel lager rendement; zo is de spaarrente gedaald richting 0 procent.
    
    Mix
    
    Om aan de kritiek tegemoet te komen wordt in twee varianten uitgegaan van de werkelijke rentes, dividenden en koersstijgingen. Bij de ene variant wordt de belasting geheven op het moment dat de rentes en dividenden worden uitgekeerd en de koersstijgingen worden verzilverd. Bij de andere methode wordt dat jaarlijks gedaan.
    
    In beide varianten worden de opbrengsten uit onroerend goed en ander vermogen alsnog vastgesteld. Die gegevens zijn niet bekend bij de bank en de staatssecretaris wil niet dat mensen hierover zelf belastingaangifte moeten doen.
    
    In de derde variant wordt net als nu in alle categorieën uitgegaan van veronderstelde rendementen. Maar er gaat beter gekeken worden naar de persoonlijke mix van spaartegoeden, beleggingen en andere bezittingen die belastingplichtigen hebben. Voor elke categorie wordt elk jaar een gemiddeld rendement vastgesteld waarover de belasting wordt geheven.
    
    2018
    
    Een snelle verandering van de regels is niet te verwachten. Zo moeten de varianten verder worden uitgewerkt en moet een keuze worden gemaakt. Daarom duurt het volgens Wiebes zeker nog tot eind 2018 voordat er een wetswijziging komt. En daarna duurt het nog een tijd voordat de Belastingdienst daadwerkelijk kan gaan rekenen met de nieuwe cijfers.
    
    Overigens maakte het kabinet vorig jaar al bekend dat per 1 januari 2017 de regels iets gewijzigd worden, om tegemoet te komen aan de kritiek op het huidige systeem. Het bedrag waarover geen belasting hoeft te worden betaald, wordt verhoogd naar 25.000 euro. Ook wordt naarmate het vermogen groeit uitgegaan van een hoger wordend verondersteld rendement.
    
    Ook op die wijziging was veel kritiek. Onder andere het Centraal Planbureau (CPB) zei toen dat het mogelijk is om belasting te heffen op de werkelijke opbrengsten uit vermogen, spaartegoed en beleggingen.
15. pardon 20 september 2016 20:22

    auteur info

    • pardon

      Lid sinds: 19 jan 2004

      Laatste bezoek: 12 sep 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 1387

      Gegeven: 2812

    •    Aantal posts: 16.824

    Hopelijk komt de nieuwe regeling nadat Gala de koers van 150 euro heeft bereikt.
    Je kunt dan de koerswinst nog verzilveren voordat Kwiebes je winst in zijn zak steekt.
16. [verwijderd] 20 september 2016 20:28

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    pardon schreef op 20 september 2016 20:22:

    Hopelijk komt de nieuwe regeling nadat Gala de koers van 150 euro heeft bereikt.
    Je kunt dan de koerswinst nog verzilveren voordat Kwiebes je winst in zijn zak steekt.
    

    dan krijgen we zo'n situatie als in belgie.
17. NielsjeB 21 september 2016 18:43

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 20 jan 2026

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3412

      Gegeven: 14650

    •    Aantal posts: 4.799

    Abstracts NACFC 2016 staan online: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/p...
18. NielsjeB 21 september 2016 18:46

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 20 jan 2026

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3412

      Gegeven: 14650

    •    Aantal posts: 4.799

    THE NOVEL POTENTIATOR GLPG1837 MODULATES CFTR THROUGH DIFFERENT MODE OF ACTION THAN IVACAFTOR (KALYDECO)
    
    Peters, F.1; Mijnders, M.1; Andrews, M.2; Van der Plas, S.2; Conrath, K.2; Braakman, I.1; Kleizen, B.1 1. Cellular Protein Chemistry, Utrecht University, Utrecht, Netherlands; 2. Galapagos, Mechelen, Belgium
    
    The current therapeutic strategy to repair cystic fibrosis-causing defects in the chloride channel CFTR is to develop novel and better correctors (to improve folding) and potentiators (to improve function). Galapagos iden-tified a novel potentiator GLPG1837 that is potent in improving channel activity of temperature-rescued CFTR-F508del as well as CFTR-G551D. Compared to ivacaftor, GLPG1837 does not compromise drug-correct-ed CFTR-F508del (Peters F, et al. Pediatr Pulmonol. 2015;50(S41):210). GLPG1837 is currently in a Phase 2 study to evaluate safety, tolerability and efficacy in S1251N and G551D CF patients.Using a radiolabeling pulse-chase approach in combination with pro-tease susceptibility we track folding and assembly of each CFTR domain with time, and determine when and where correctors and potentiators work on the newly synthesized protein. Using newly developed antibodies against the membrane-spanning domains of CFTR (TMDs) we investigated mode of action of the clinical drug ivacaftor and found that this potentiator changed protease resistance of TMD1 during late stages of CFTR folding. Ivacaftor mimics the conformational effect that nucleotide-binding domain NBD2 has on TMD1 through the second intracellular loop ICL2 during CFTR folding. These effects occur already during CFTR folding in the early secretory pathway, in apparent contrast to ivacaftor modulating CFTR function at the cell surface.Since the efficacy of GLPG1837 on dysfunctional channel CFTR-G551D is greater compared to ivacaftor, we expect to observe the largest difference between GLPG1837 and ivacaftor on this mutant. We therefore pulse-labeled both wild-type and CFTR-G551D in the absence or presence of GLPG1837, chased for 2 h or not (0 h), and determined protease suscep-tibility of all 5 CFTR domains. The GLPG1837 potentiator had no effect on the late folding events in TMD1 that were changed by ivacaftor, demon-strating that this novel potentiator modulates CFTR through a different mode of action. We are testing additional proteases on all CFTR domains to identify possible mild effects of GLPG1837 on CFTR conformation. These results will provide new and important insights on the impact of potentiators on CFTR’s structure and function.
19. NielsjeB 21 september 2016 18:48

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 20 jan 2026

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3412

      Gegeven: 14650

    •    Aantal posts: 4.799

    MEASURING POTENTIATOR ACTIVITY USING ORGANOIDS
    
    Musch, S.1; Ramalho, A.2; Van der Plas, S.1; Andrews, M.1; Christophe, T.1; Nelles, L.1; De Boeck, C.2; Conrath, K.1 1. Galapagos, Mechelen, Belgium; 2. Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium
    
    To overcome the most prevalent defects leading to cystic fibrosis, two biomolecular activities are required, namely correctors to increase CFTR levels at the cell surface and potentiators which allow the effective opening of the CFTR channel. Combined, these activities allow chloride ion trans-port yielding improved hydration of the lung surface. We are developing a series of compounds capable of performing these roles.
    
    We already described the characterization of GLPG1837, derived from a previously disclosed potentiator series. GLPG1837 has progressed to Phase 2 clinical trial to determine safety, tolerability and activity in patients harbouring a G551D or S1251N CFTR mutation. Here, the further charac-terization of the potentiator is shown using patient-derived organoids.The focus is on G551D/F508del-derived and S1251N/F508del- derived patient organoids from rectal biopsies. The assay development using organoids is presented as well as the data generated using our potenti-ators. S1251N-derived organoids have some residual CFTR activity, which is completely absent in G551D-derived organoids. Forskolin titration is done in organoids containing the different mutations to determine the opti-mal concentration for assessment of potentiator activity.Our data show a good correlation between the data obtained in YFP halide assays and in organoids. In the case of G551D, a good correlation is also seen when using patient-derived primary bronchial epithelial cells and organoids from G551D/F508del heterozygous patients.In summary, we present the development of assays using patient- derived organoids and the data obtained using GLPG1837 across assays.
20. NielsjeB 21 september 2016 18:49

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 20 jan 2026

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3412

      Gegeven: 14650

    •    Aantal posts: 4.799

    CHARACTERIZATION OF A NOVEL POTENTIATOR SERIES FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
    
    Andrews, M.1; Van der Plas, S.1; Gees, M.1; Vandevelde, A.1; Musch, S.1; Verdonck, K.1; Foolen, N.1; Christophe, T.1; Singh, A.K.2; Tse, C.2; Nelles, L.1; Conrath, K.1 1. Galapagos, Mechelen, Belgium; 2. AbbVie, Chicago, IL, USA
    
    To address the most prevalent defects leading to cystic fibrosis, mole-cules with two biomolecular activities are required; correctors to increase CFTR levels at the cell surface and potentiators to allow the effective open-ing of the CFTR channel. Combined, these activities allow chloride ion transport yielding improved hydration of the lung surface. Here, we report the characterization of a novel series of potentiators and the combination of these with corrector(s).GLPG2451 represents a potentiator from a new series distinct from GLPG1837. Improving potency in the F508del YFP assay was matched by improvement in the ADME and PK profiles, with good exposure in vivo found for several compounds within the series. All compounds tested were able to open channels from the different mutants in an efficient manner. This was determined in YFP halide assays using other class III and IV CFTR mutants, performed by transient transfection of the CFTR mutant in HEK293 cells with iodide influx measured after addition of forskolin and potentiator. For several class III mutants, the maximal opening of the mutant channel exceeded that of VX-770 (which was used as comparator in the assay), and was similar to iodide influx levels observed with GLPG1837 (currently in Phase 2 clinical study).Multiple compounds from the series exhibited strong, dose-dependent activity in transepithelial clamp circuit measurements (TECC). Primary epi-thelial cells derived from F508del homozygous patients were first corrected with either GLPG2222 alone or GLPG2222 plus a next-generation correc-tor in order to increase the level of F508del CFTR at the plasma membrane. As predicted by the YFP halide assay results, this rescued F508del CFTR can then be opened in a dose-dependent manner with compounds from the series.In summary, we describe the identification of a second-generation potentiator series with very good channel opening activity. From this series, GLPG2451 was identified and is currently entering clinical trials.
21. NielsjeB 21 september 2016 18:50

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 20 jan 2026

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3412

      Gegeven: 14650

    •    Aantal posts: 4.799

    CHARACTERIZATION OF NOVEL CFTR POTENTIATORS
    
    Conrath, K.2; Swensen, A.3; Gees, M.2; Verdonck, K.2; Van der Plas, S.2; Andrews, M.2; Hwang, T.1 1. Medical Pharmacology and Physiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA; 2. Galapagos, Mechelen, Belgium; 3. AbbVie, Chicago, IL, USA
    
    Using YFP-based high-throughput screening assay, we identified novel compounds that can potentiate cAMP-dependent activity of low tempera-ture-rescued F508del CFTR in CFBe41o- cells. A series of reagents was developed further, with improvement in the potency of compounds down to <10nM for a number of new analogues.These compounds were profiled in additional YFP halide assays using other class III and IV CFTR mutants. These assays were performed by transient transfection of CFTR mutant in HEK293 cells and iodide influx was measured after addition of forskolin and potentiator. All compounds tested were able to open channels from the different mutants in an efficient manner. For several class III mutants, the maximal activity of the mutant channel exceeded that of VX-770-treated channel (which was used as comparator in the assay) with iodide influx up to 250% of the maximum obtained by VX-770. Furthermore, our compounds showed higher poten-cy compared to VX-770 in the same assay. A broad set of compounds was evaluated in parallel on low temperature-rescued F508del CFTR and G551D CFTR and a good correlation between potencies in these two assays was observed.One of the compounds (GLPG1837) was characterized in detail with the patch-clamp technique. In inside-out patches excised from CHO cells transiently expressing WT, G551D or F508del CFTR, applications of the compound resulted in reversible potentiation of the activity of the channels pre-activated with protein kinase A and ATP. For WT CFTR, the Po in the presence of 3 mM GLPG1837 is 0.78 ± 0.03 (n = 9) with open time (to) and closed time (tc) constants of 1479 ± 387 ms and 292 ± 26 ms respectively, a result compatible with those seen with VX-770 (Jih KY, Hwang TC. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:4404-9). However, a 27.5 ± 3.0 fold increase of macroscopic G551D CFTR currents was observed (~10 fold for VX-770 in Jih and Hwang, 2013). For F508del, the Po was dramatically increased to 0.55 ± 0.05 (n = 9) with to = 3290 ± 819 ms and tc = 2182 ± 516 ms.In summary, further characterization of recently identified novel poten-tiators was performed confirming the increased channel opening observed in primary cells using patch clamp.